Eficacia y seguridad del uso intraocular de carbacol 0. 01 % para la inducción de miosis intraoperatoria en cirugía de catarata / Efficacy and safety of the intraocular use of 0. 01% carbacol for the induction of intraoperative miosis in cataract surgery

La catarata es definida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como la opacificación del lente cristalino que generalmente ocurre por el envejecimiento, trauma, o alguna enfermedad sistémica, afectando la capacidad visual de la persona. Esta disminución de la capacidad visual o incluso la ceguera, es un problema de salud pública en adultos y adultos mayores. En el Perú, aproximadamente el 0.6 % de la población tiene ceguera, cuya causa en el 47 % de los casos son por las cataratas. El tratamiento indicado para la catarata es la intervención quirúrgica, la cual consiste en reemplazar el cristalino opacificado o catarata por un lente intraocular. Hay dos formas de realizar esto, mediante la extracción extracapsular del cristalino opacificado, o mediante la facoemulsificación del cristalino, que consiste en un proceso de destrucción mediante ondas vibratorias ultrasónicas. Luego de ello, se realiza la implantación de un nuevo lente intraocular con soporte capsular, el cual reemplaza al cristalino permitiendo que el paciente vuelva tener una visión adecuada. Posterior a la implantación del lente intraocular se realiza la inducción de miosis pupilar para mantener el lente dentro de la bolsa capsular, evitar la captura del lente por el iris y el prolapso del iris por las heridas operatorias. La inducción de miosis luego de una intervención por catarata debe realizarse inmediatamente después de la implantación del lente, por lo que la vía de administración indicada es la inyección intraocular del agente miótico. De este modo, se espera que el efecto miótico se prolongue hasta por 24 horas, mientras que la aplicación tópica de un agente miótico se limita a un efecto que bordea las ocho horas, y sólo se puede realizar en el periodo postoperatorio, por lo que se genera un periodo entre la intervención quirúrgica y la aplicación del agente miótico que expone al paciente a las potenciales complicaciones anteriormente mencionadas. Aunque algunos estudios de serie de casos clínicos indican el uso de pilocarpina 2 %, el cual se encuentra disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, este medicamento no ha sido aprobado por la FDA para uso intraocular, sólo para uso tópico, dado que su uso intraocular puede ser tóxico o incrementar el riesgo de infecciones intraoculares. Así, en la actualidad EsSalud no cuenta con un medicamento miótico de uso intraocular autorizado, por lo cual, surge la necesidad de evaluar otras alternativas que pudieran ser de beneficio para dichos pacientes. OBJETIVO: objetivo del presente dictamen fue evaluar la eficacia y seguridad del uso intraocular de carbacol 0.01 % para la inducción de miosis intraoperatoria en las intervenciones quirúrgicas por catarata. Carbacol es um colinérgico o parasimpaticomimético potente, que actúa como agonista del receptor de acetilcolina, inhibiendo la acetilcolinesterasa y estimulando tanto los receptores muscarínicos como nicotínicos, produciendo miosis a través de la constricción del iris y del cuerpo ciliar, y reduciendo la presión intraocular. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: CARBACOL. Carbacol, también conocido como carbamilcolina, es un colinérgico o parasimpaticomimético potente, que actúa como agonista del receptor de acetilcolina, inhibiendo la acetilcolinesterasa y estimulando tanto los receptores muscarínicos como nicotínicos, produciendo constricción del iris y del cuerpo ciliar y además reduciendo la presión intraocular. El agente colinérgico fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) en el año 2002 (FDA, 2015). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sin restricción de idioma hasta mayo del 2018. La formulación de la estrategia de búsqueda incluyó los criterios de elegibilidad, los términos controlados propios de cada base y términos libres. Asimismo, se buscaron otros documentos potencialmente elegibles a través de la revisión del listado de referencias de los documentos seleccionados para lectura a texto completo. Por último, la selección de la evidencia siguió el flujograma mostrado en la subsección de resultados. RESULTADOS: Luego de la búsqueda sistemática realizada, se identificaron dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) Beasley, 1972 y Solomon et al., 1998; y el estudio de serie de casos de Pekel et al., 2014. Si bien estos estudios muestran algunas limitaciones que serán analizadas más adelante, es la evidencia de mayor relevancia en torno al uso de carbacol para la inducción de miosis intraoperatoria en las intervenciones quirúrgicas por catarata. Con respecto a la eficacia de carbacol en la inducción de miosis, el estudio de Beasley, 1972 muestra que el efecto miótico a los dos minutos de la inyección intraocular es significativamente mayor en carbacol, con respecto a placebo (p<0.01) y que el efecto miótico persiste por lo menos por 15 horas. Por otro lado, a la séptima semana postoperatoria, se observó una incidencia significativamente menor de sinequias anteriores periféricas (SAP) en el grupo que recibió carbacol (11 %), en comparación al grupo que recibió a placebo (35 %). Al analizar el impacto sobre la calidad de vida por parte de carbacol mediante el cuestionario modificado de SF-36, el cual mide la percepción del paciente sobre su estado de salud, el estudio de Solomon et al., 1998 muestra que carbacol incrementa la agudeza visual durante el primer día postoperatorio, con respecto a placebo, y muestra una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de sujetos que pueden descender las escaleras sin ayuda durante la primera semana posterior a la intervención quirúrgica, tanto en un ambiente con luz brillante (p=0.007) o con luz tenue (p=0.037), siendo un potencial factor protector en pacientes con riesgo de presentar caídas acci Con respecto a los eventos adversos, los estudios evaluados no encontraron casos de inflamación intraocular ni de cefalea frontal. El estudio Pekel et al., 2015 muestra que sólo en el primer día postoperatorio hubo un menor volumen macular total (VMD y del grosor macular central (GMC) con respecto al volumen preoperatorio. Mientras que, durante el seguimiento (al primer día, a la primera semana y al primer mes) no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la presencia de edema macular, ni en el calibre de los vasos retinianos (CVR) al comparar los pacientes que recibieron carbacol con los que no lo recibieron. dentales y fractura de caderas. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar muestra la evidencia disponible hasta mayo 2018 con respecto al uso intraocular de carbacol 0.01 % en comparación con placebo para la inducción de miosis intraoperatoria en pacientes operados de cataratas. No se encontraron guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas ni evaluaciones de tecnologías sanitarias que respondan la pregunta PICO de la presente evaluación. Finalmente, se identificaron dos ECA y un estudio de serie de casos como sustento para la elaboración del presente dictamen preliminar. Al evaluar la eficacia de carbacol en la inducción de miosis, el estudio Beasley, 1972 muestra que carbacol genera miosis dentro de los dos minutos de ser aplicado y que su efecto perdura por más de 15 horas. Esto se traduce en una menor incidencia de SAP a la sétima semana postoperatorio, con respecto a placebo. Aunque no se aprecia diferencia en la conservación de la integridad de la cámara vítrea. Con respecto a los eventos adversos, los estudios evaluados no observaron casos de inflamación intraocular ni de cefalea frontal, mientras que el estudio Pekel et al., 2015 muestra que carbacol disminuye el volumen macular total (VMT) y el grosor macular central (GMT) en el primer día postoperatorio, mas no en la primera semana, ni primer mes. Por otro lado, no se ve afectado el calibre de los vasos retinianos (CVR). Estos resultados muestran una cierta protección ante el edema macular en el postoperatorio inmediato y ausencia de secuelas en la morfología macular, sin embargo, se debe tener en cuenta el posible sesgo de medición que conlleva. En resumen, carbacol es un agente miótico que inicia su acción dentro de los dos minutos de su inyección, manteniendo su efecto por más de 15 horas, generando un beneficio en el periodo postoperatorio inmediato en la agudeza visual y en el volumen macular total. Asimismo, los estudios no reportan eventos adversos como edema macular, cefalea, y, por el contrario, refieren una reducción en la incidencia de SAP, mas no hay una diferencia en la preservación de la integridad de la cámara vítrea, al ser comparado con placebo. Con respecto a la calidad de vida en el postoperatorio, se observa un inicio más temprano de la deambulación y autonomía en el uso de las escaleras, lo que podría tener un impacto positivo en el estilo de vida de los pacientes intervenidos. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI aprueba el uso de carbacol, según lo establecido en el Anexo N.° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años a partir de la fecha de publicación.

Modulaçäo do estresse oxidativo em glândulas submandibulares de rato / Modulation of oxidative stress in rat submandibular glands

As espécies reativas de oxigênio geradas in vivo têm sido implicadas em vários mecanismos como apoptose, crescimento e diferenciação celular, câncer e inflamação. O estresse oxidativo é o produto do desbalanço entre os agentes pro-oxidantes e antioxidantes celulares, causando danos por meio da peroxidação lipídica, oxidação de proteínas e de DNA. Neste trabalho, avaliou-se o efeito do estresse oxidativo em glândulas submandibulares de rato e em células acinares dispersas tratadas com isoproterenol (ISO), cicloheximida (CHX), carbacol (CA) e propanolol (PROP). Observou-se aumento dos níveis de MDA em homogenados de glândulas de ratos tratados com ISO e CHX e em células acinares dispersas incubadas com ISO e CHX...

Efecto de la pilocarpina y carbachol intratimpánica en el tinnitus / Effect of intratympanic pilocarpine and carbachol in tinnitus

A 33 de 48 pacientes con hipoacusia sensorioneural, cuya principal molestia era el tinitus, se les colocó en la caja timpánica mediante una aguja de punción lumbar Nº 26, punta de lápiz, a través del cuadrante anterior de la membrana timpánica solución de pilocarpina al 1 por ciento y a los otros 15 pacientes solución isopto de carbachol al 2 por ciento. Ambos grupos fueron seleccionados al azar sin considerar edad, sexo o daño topográfico de la vía acústica. La evaluación de su efecto se hace audiométricamente, después de 30 minutos de la inyección intratimpánica, equiparando el tinnitus antes y después del procedimiento, con el mínimo de intensidad de sonido puro o de banda angosta, que más se asemeje al ruido del paciente. Los resultados fueron positivos, desde la anulación completa a diferentes grados de atenuación del tinnitus, suficiente para comprobarlo con la equiparación audiométrica. Estos casos positivos alcanzan a más de la mitad de ellos. Los resultados serían mejores si se hubieran descartado los casos de hipoacusia por exposición a ruido enviados por las mutuales de seguros por accidentes del trabajo y enfermedades profesionales o los casos de presbiacusia. Estos resultados serían buenos si no fuera por la corta duración del efecto de las drogas que no es mayor que 12 a 72 horas del procedimiento. Luego reaparece el tinnitus en su intensidad original. Los resultados mejores fueron con el uso del carbachol frente a los de la pilocarpina. La sustitución de pilocarpina por carbachol se basó en el razonamiento de que el deterioro de las vías eferentes colinérgicas inhibitorias, que se intentan estimular en el oído interno vía ventana redonda, se dañan primero que las vías aferentes. El uso de la pilocarpina presupone un buen funcionamiento colinérgico, ya que su acción es agonista indirecta anulando las enzimas colinoesterasas

Losartan (DUP-753) blocks the natriuretic, kaliuretic and antidiuretic effect of intracerebroventricular injection of carbachol in water-loaded rats

We determined the effect of intracerebroventricular (icv) administration of losartan, an angiotensin II NG II), subtype I receptor (AT1) antagonist, on icv carbachol-induced natriuresis, kaliuresis and antidiuresis in water-loaded male Holtzman rats (250-300 g) with a cannula implanted into the lateral ventricle (LV). The rats were water loaded with 5 per cent of their body weight by gavage twice, with the second gavage one hour after the first. Carbachol (2 nmol in mul) was injected icv immediately after the second load. When losartan (DUP753, 50 nmol in 1 mul) was administered icv, it was given 3 min before carbachol. Previous icv treatment with losartan significantly reduced the icv carbachol-induced natriuresis (324 ñ 17 muEq/120 min), kaliuresis (103ñ15muEq /120min) and antidiuresis(13.5ñ2.1 ml/120 min) compared to the effects of previous icv injection of saline (Na+ excretion = 498 ñ 22 muEq/120 min; K+ excretion = 167 ñ 20 muEq/120 min; urine volume = 5.2 ñ 1.2 ml/l20 min). These results, reported as means ñ SEM for 12 rats in each group, are consistent with the hypothesis that AT1 subtype receptors participate in the regulation of body electrolyte balance.

Effect of a non-peptide angiotensin receptor antagonist on water intake caused by centrally administered carbachol on the rat

Angiotensin II (ANG II) administered centrally produces drinking by acting on subtype 1 ANG II (AT1) receptors. Carbachol, a cholinergic receptor agonist, also induces drinking behavior by a central action. In the present study we determined whether the response to carbachol also involves AT1 receptors. Male Holtzman rats (250-300 g) with stainless steel cannula implanted into the lateral ventricle (LV) were used. Water intake after injection of 0. 15 M NaCl (1.0 microL) into the LV was 0.2 +/- 0.01 ml/h (N = 8). The AT1 receptor antagonist DUP-753 (50 nmol/microL) injected into the LV reduced water intake induced by ANG H (10 nmol/microL) from 9.2 +/- 1.4 to 0.4 +/- 0.1 ml/h (N = 8), and water intake induced by carbachol (2 nmol/microL) from 9.8 +/- 1.4 ml/h to 3.7 +/- 0.8 ml/h (N = 8). These results suggest that AT1 receptors play a role in the drinking behavior observed after central cholinergic stimulation in rats.

Electrical and chemical stimulation of the same hypothalamic loci in relation to agressive behaviour in cats: a comparison study.

Chemitrodes which permit electrical and chemical stimulation of the same hypothalamic loci were implanted in anterior hypothalamic and preoptic regions. These sites were stimulated electrically using biphasic square wave pulse (1 ms, 60 Hz) at a current strength ranging from 150-800 microA to evoke an aggressive response. At lower current strength of 150-200 micro A, defence response, a sort of non-specific response can be elicited from these regions. Increasing the current strength to 400 microA led to the recruitment of affective and somatic components and changed the response pattern either to affective attack or flight. The loci producing affective attack response were localized more laterally and ventrally while the loci producing flight response were located in the dorsomedial regions of the hypothalamus. In this response the animal made a goal-directed attempt to escape through an escape route. Increasing the current strength to 500 microA in the dorsomedial regions changed the flight response to violent flight, which involved vigorous running with unsheathed claws and attacking objects if obstructed. Similar increase in current strength at loci producing affective attack only led to a decrease in the latency of response and made the attack more vigorous. Microinfusion of carbachol in graded doses of 2-15 microgram at all these loci produced a profound affective display. At lower doses of 2 and 5 microgram, only some components of affective display like alertness, pupillary dilation and ear flatness were exhibited. Increasing the dose to 10 micrograms and 15 micrograms led to the recruitment of other affective components like piloerection, salivation, hissing and baring of teeth. Microinfusion of carbachol at all loci producing affective attack on electrical stimulation produced a prononced affective display while microinfusion of carbachol at loci producing flight response led to the development of defence posture. At six loci a typical flight response was obtained while violent flight was never exhibited at any of these sites. Microinfusion of atropine (10 microgram in 1.0 microliter saline) at these loci completely blocked the carbachol induced response. Both somatomotor and affective components were completely inhibited. However, the responses obtained on electrical stimulation were not totally blocked following atropine infusion and some of the somatomotor and affective components could be elicited with higher current strength. These studies indicate the involvement of cholinoceptive mechanisms in the elicitation of hypothalamically induced aggresive behaviour. Microinfustion of hexamethonium bromide, a nicotinic blocker in 50 micrograms doses did not affect the aggressive response.

Opposite effects of interleukin-2 (IL-2) and interferon gamma (IFN gamma) on Rat atria contractility

Recientemente demostramos que la interleuqina 2(IL-2) es capaz de incrementar la tensión contráctil de aurículas de rata aisladas a través de la activación de las fosfolipasas y de la proteína quinasa C. Los resultados de este estudio confirman la participación de las proteínaquinasa C y no de las proteínas quinasas Ca++-calmodulina dependietes. Un activador directo de la proteína quinasa C, el promotor del crecimiento tumoral 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA), tiene efectos similares a los de IL-2 sobre la contractilidad. La preincubación del tejido com PMA suprime el efecto de la IL-2, sugiriendo que las quinasas activadas por PMA e IL-2 compartem substratos comunes. Este efecto estimulante de IL-2 comparten substratos comunes. Este efecto estimulante de IL-2 sobre la contractilidad se opone al efecto colinomimético inhibitório del interferón ç(FNç). La preincubación de las aurículas con IL-2 o PMA suprime la respuesta al IFNç y viceversa. Aparentemente, la acción inhibitória de IL-2 sobre IFNç es el resultado de su interferencia con la activación de la vía colinérgica muscarínica, pues IL-2 desplaza hacia la derecha la curva dosis-respuesta de las auríchlas frente al carbachol. La proteína quinasa C es también necesaria para que ocurra la interferencia IL-2-IFNç. Los resultados de este estudio sugieren que, durante un proceso inflamatório en el corazón, el balance local de ambas linfoquinas puede determinar en la respuesta del tejido hacia agonistas propios del sistema nervioso autónomo y hacia las citoquinas que imitan los efectos de dichos neurotransmisores

Effect of carbachol injection in the medial preoptic area on sleep-wakefulness and body temperature in free moving rats.

The aim of the present study was to find out the changes in sleep-wakefulness and body temperature brought about by application of cholinergic agonist, carbachol, in the medial preoptic area (mPOA). Carbachol, when injected bilaterally into the mPOA of male rats, through chronically implanted cannulae, produced a fall in rectal temperature and long lasting arousal. There was temporal dissociation in the duration of changes produced in the two parameters. It is suggested that the cholinergic system at the medial preoptic area brings about arousal response and fall in body temperature through different circuits.

Effects of intracameral carbachol and acetylcholine on early postoperative intraocular pressure after cataract extraction

We performed a randomized, prospective study to evaluate the effect of intraoperative, intracameral carbachol or acetylcholine on early postoperative intraocular pressure(IOP) after extracapsular cataract extraction(ECCE) and posterior chamber lens(PCL) implantation. Fifty-six eyes of 56 patients scheduled for routine ECCE and PCL implantation were randomly assigned into three groups: (1)carbachol infusion (19 eyes) (2) acetylcholine infusion (15 eyes) (3)balanced salt solution (BSS) infusion (control, 22 eyes). We compared the preoperative IOP, early postoperative IOP, postoperative 24 hours IOP and postoperative 1 week IOP. In the measurement of early postoperative IOP, IOP was measured at least twice at 3, 6 or 9 hours postoperatively. There was no significant difference in IOP between the three groups preoperatively, at postoperative 3 hours, and 1 week. At postoperative 6 hours, both the carbachol infusion group and acetylcholine infusion group were significantly different from the BSS infusion group. At postoperative 9 and 24 hours, only carbachol infusion group had a significant difference from BSS infusion group in suppression of postoperative IOP increase. Our results suggest that intraoperative, intracameral administration of carbachol or acetylcholine prevents early postoperative IOP increase, and that carbachol has a more lasting effect.

Comparaçäo entre as respostas inalatórias à metacolina e ao carbacol em indivíduos normais e em asmáticos / Comparison of responses to inhaled methacholine and carbachol in individuals and asthmatic

Com o objetivo de comparar as respostas inalatórias à metacolina e ao carbacol e estabelecer o poder discriminante de vários indicadores de curvas dose-resposta, foram estudados 16 asmáticos e 21 indivíduos normais, através de testes de broncoprovocaçäo com ambos os agentes. O número de sintomas respiratórios referidos (#SR) foi calculado. Houve correlaçäo significante entre as respostas ao carbacol e à metacolina, expressas como PD15, PD20, PC20. O # SR se correlacionou significantemente com a resposta aos diluentes (soro fisiológico e tampäo fosfato) e com as concentraçöes (PC15 e PC20) e doses provocativas (PD15 e PD20) de carbacol e metacolina. Foi ajustada uma funçäo discriminante, incluindo o SR, para cada indicador das curvas dose-resposta. As funçöes que incluíam indicadores dos curvas de metacolina tiveram maior poder discriminante do que aquelas incluindo indicadores das curvas de carbacol, para distinguir indivíduos normais de asmáticos.

Efecto del carbacol inyectado en el ventriculo lateral cerebral sobre la actividad de acetilcolinesterasa de cinco áreas cerebrales de la rata / Effect of carbachol injected in the lateral ventricule on acetylcholinesterase activity of rat brain

El carbacol inyectado en el ventrículo lateral del cerebro (5 µg/5 µl) no produjo cambios en la actividad de la acetilcolinesterase (AChE) de la corteza cerebral a las dos horas después de la inyección. En el tallo cerebral se observó una ligera y transitoria disminución de la actividad de AChE (-12 por ciento), pero sólo en la fracción solubre de la enzima. En el hipocampo se observó una disminución moderada de la actividad de la fracción soluble de AChE a los 30 min post-inyección (-33.4 por ciento). Un cambio de similar magnitud se observó en el hipotálamo entre las 2-4 horas post-inyección. En el estriatum se observó una disminución de la fracción soluble de AChE (-45.3 por ciento) a los 30 min. post-inyección, que se recuperó a las 2 horas. La atropina, administrada por vía intraperitoneal (3-10 mg/kg) antagonizó los efectos del carbacol sobre la actividad de la enzima, así como también sus efectos catalépticos y tremorigénicos. Los resultados sugieren la presencia de receptores colinergicos de tipo muscarínico que al ser activados promueven la liberación de la enzima AChE soluble, de las neuronas activadas con carbacol

Inhibition of gastric acid secretion by cholinergic stimulation of the lateral hypopthalamic area

Cholinergic stimulation of the lateral hypothalamic area with carbachol (1 microng in 1 micronl) markedly inhibited gastric acid secretion in the anesthetized rat. Inhibition was bloced by prior microinjection of atropine (4 microng/micronl) into the same brain area and was accompanied by an increased soldium content in the stomach. Muscarinic receptor mediated cholinergic inhibitory influence of the hypothalamus on gastric acid secretion is suggested by these results

Disruptive effect of the mesencephalic reticular formation on tonic immobility in guinea pigs

Cholinergic stimulation of the mesencephalic reticular formation with carbachol impairs the induction of tonic immobility (TI) by restreining maneuvers and reduces the duration of immobility episodes in guiena pigs TI which permits the animal to evaluate the best6 time for escape. It is possible that this monitoring inolves cirucits and neurotransmitters other than the ascending cholinergic system origination in the mesencephalic reticular formation

Central glucoregulation in the pigeon columba livia. Effects of intraventricular injections of carbachol and catecholamines on blood glucose concentration

The effect of chemical stimulation of the central nervous system on glucoregulation was studied in pigeons (Columba livia). Adrenaline (30 nmol), noradrenaline (30 or 80 nmol) and carbachol (27 nmol) were injected in 1 micron1 NaCl directly into the lateral ventricle and changes in blood glucose concentration were measured. The intraventricular injection of adrenaline resulted in rapid hyperglycemia, whrereas the injection of either carbachol or noradrenaline into the lateral ventricle did not cause any significant changes in blood concentration. These results suggest that adrenaline-containing neurons may be involved in central mechanisms controlling blood glucose concentration in the pigeon